Tablet Formulation & Design

In this article we will learn about a systematic and modern approach to tablet product design.

Tablet Formulation & Design


Tablet product design requires two major activities-

● First, formulation activities begin by identifying the excipients most suited for a prototype formulation of the drug.

● Second, the levels of those excipients in the prototype formula must be optimally selected to satisfy all process /product quality constraints.

What is prototype formulation?

Formulation prototype development studies are designed and performed with attention to every detail, from use of excipients that are generally recognised as safe (GRAS) to identification and prevention of potential stability and processing problems that may be encountered during scale up manufacture   

Formulation prototype development projects start with a strategic formulation plan. The formulation strategy is the result of a thorough analysis of the preformulation data report, the intended manufacturing process, any patient compliance issues and the strategic goals of the company.

Factors affecting tablet formulation

A. Factors     Affecting   the   Type    of   Excipient   Used  in  a Tablet     Formula

The type of excipient used may vary depending on a number of preformulation, medical, marketing, economic, and process/product quality factors-  

Pre formulation

Only those excipients found to be physically and chemically compatible with the drug should be incorporated into a tablet formula. Preformulation studies   should    also   provide information   on the  flow and   bonding   properties of the   bulk   drug. Excipients   that    tend    to improve on   flow (glidants) and bond (binders) should be evaluated for use with poor-flowing   and   poor bonding  compounds, respectively.  At the   conclusion   of a preformulation    study, it may be known which tableting process [direct-compression or granulation (wet/dry)] will be appropriate for the drug.

Direct    compression   is   the   preferred    method of  tablet    manufacture     for   the   following four   major reasons:      

(a)   It   is   the   cheapest    approach since   it  is   a  basic   two-step    process     (if   components   are   of  the   proper     particle   size)  ,    involving   only   mixing and   compressing,     and   it   avoids the   most costly    process     of  unit   operating,     drying.       

(b)   It  is  the   fastest,      most  direct method of  tablet    production. 
(c)   It  has   fewer    steps    in   manufacture    and fewer    formulation   variables    (in   simple formulations).     

(d)   It  has   the   potential to  lead   to  the   most  bio available   product    (which    may be  critical    if  bioavailability    is  a  problem).


The   desired     release     profile    for   the   tablet     should    be  known    early   in   tablet development.      Immediate,   controlled,    and   combinations   of  immediate  and controlled   release profiles   require     totally    different    approaches    to   formulation development.
Immediate release    tablets     usually    require     high   levels    of  dis integrants     or   the   use   of  superdisintegrants. Controlled   release     are   usually formulations   of  polymers   or   wax matrices.
In  many instances,    the   rate-limiting    factor    to  absorption    of  a  drug    is dissolution.      It  may be   necessary    for   the   formulator   to   select    excipients which  may increase   drug    dissolution    and   enhance   absorption. 
 Solvang  and   Finholt     [ 7]  studied     the   effect    of  binder     and   the   particle     size   of  the drug    on  the   dissolution   rate    of  several     drugs    in  human    gastric     juice.       Surface   active    agents     such    as  sodium lauryl     sulfate    may be   needed    to  promote wetting    of  the   drug. Alternatively,  the   use   of  disintegrates     or   superdisintegrants    may improve   dissolution.      Hydrophobic   lubricants    may be   used    only at  low  levels    or   not   at   all.
The   targeting    of  drug    delivery   to  various     sites   in   the   gastrointestinal tract    is   sometimes required   to  maximize drug    stability,    safety,     or   efficacy
Drugs    that    are   acid labile   or   cause    stomach  irritation    should    not   be   released   in  the   stomach .
The use of  enteric coatings on tablets is the  most common method of targeting the release of  a  drug    in  the small intestine. Tablets which are   to  be coated should be formulated to withstand the rigors of  a  coating process and to be compatible  with  the coating material. The use of alkaline excipients in the tablet may prove to weaken the integrity of the enteric coated tablet.


The   appearance    of  a  tablet    dosage    form is  usually     not   thought   to   have    a large   impact on  the   commercial success     of  a  particular    product.       However, all  tablets     must meet a  minimal elegance   criteria

The   appearance    of  a tablet    can   be  evaluated   by  its   color,    texture,     shape,     size,    and  coating (when  present),     and   any   embossing   information.

Tablet    appearance    can   be   affected   by   the   color   and   texture      each   excipient    brings    to  a  tablet     formulation.      Lactose,    starch,      and   microcrystalline cellulose   appear     white   to  off-white   when   compressed.       The   inorganic    diluents such    as   calcium sulfate,      calcium phosphate,    and   talc   produce   more of  a  gray color   in  the   tablet.        Drugs    will  impact    on  the   overall    color   and   appearance of  the   tablet.

Drug-excipient      interactions    may change    the   appearance    of the   tablet     with   time.      The  use   of  dyes    may be   required    to  improve   the   appearance    of  certain     tablets.        Relatively  large    amounts   of  stearates    and   high molecular   weight    polyethylene    glycols    produce    glossy    tablets

The   tableting   properties    (flow  and   compressibility)     of  tablet     formulations containing    a  low  percentage    of  active    ( < 100  mg) are   primarily    dictated    by the   tableting    properties    of  the   excipients    in   the   formulation.

The   formulator   will   frequently    have    numerous   excipients    to  choose    from  because   the drug    does   not   dominate  the   behavior   of  the   formulation   during     processing. However,   if  the   tablet    formula  contains   a  large    percentage    of  active,     the formulator   may be  somewhat  restricted    in   the   choice    of  excipients.

In  order   to   be   easily    swallowed and   remain    elegant,    tablet    size   and   weight    is limited  in   these    formulations.       Tablet    formulas   with   a  higher     percentage    of active    can  contain  only   minimal quantities    of  excipients. 

These    excipients must  therefore    perform   their    functions    at   relatively    low  levels.       The   use   of a  more effective   binder     such    as   microcrystalline    cellulose  may be   required to   produce   these    tablets.        Tablets     with   a  high    percentage     of  actives     frequently     require     granulation    methods  of  manufacture    simply    because   excipients    will  not   perform   their    desired     function   at  low  levels    in   a  direct-compression method.

Marketing   may request      a  coated    tablet    product.       The   quality     of  a  coating   on  a  tablet    can   be   greatly     affected   by   the   tablet     formulation   onto   which it   is   applied.      Tablets     with low  resistance    to   abrasion    (high    friability)     will result     in   coatings   that    appear     rough    and   irregular.        Coating   adhesion   can be   greatly     affected   by   the   tablet     excipients.     Hydrophilic  excipients  can promote   greater     contact     with   the   coating     and   result     in   superior    adhesion. Hygroscopic    excipients    or   drugs     will  cause    swelling   of  a  coated    tablet     and result     in   rupture      of  the   film with time.

Embossing   of  compressed   tablets     is  becoming increasingly   popular.     Embossing   permits    the   tablet    to  have   identifying    information    without   requiring coating     and   printing    operations.       Embossing   does   exacerbate    any   picking or   sticking    problems   usually     observed    during     compression.      This    may necessitate    higher     levels    of  lubricants     and   glidant    to   alleviate   these    problems. Extreme   care    should    be   taken    in   designing    tooling    for   embossed   and   scored tablets.        It   may take    several     design    attempts   to   select    a  tooling    design    that will  consistently    produce   acceptable    embossed   or   scored    tablets.        Embossed tablets     that    are   to   be   film-coated   present      additional   coating    problems   such as  bridging    of  the   coat across    a  depression    in   a  tablet.


One factor    often    overlooked   in   the   development   of   a  tablet    formula  is  the cost   of  the   raw   materials   and   the   process     of  manufacture.       Direct    compression   is   usually     the   most economical method    of  tablet    production    as   previously discussed.        In   spite    of  the   more expensive   excipients   used    in   direct    compression,    the   cost   (labor,     energy,      and   time)   of   granulating    is  usually     greater. 

Some companies  have   preferred     manufacturing    processes    and   raw materials.     These   general    manufacturing   processes   and   materials  are   considered    the   first    choice when   developing   a  new  product.      If  it  is  demonstrated     that   the   preferred    manufacturing   process    or   materials  are   not  suitable   for   a  new  product,    then   alternative   processes   or   materials  are   used.

The   use   of  preferred    processes   and   materials  helps   keep   the   types    of  equipment   needed    to  manufacture   and   materials  in  inventory   at  a  minimum, thus reducing   capital   expenditures    and   material  costs.      Preferred    manufacturing process     and   materials  also  makes it  easier    to  automate a  production   facility  for   multiproduct   use.

Process/Product   Quality

Excipients   should    be  selected  that   will  enable   the   production   of  a  tablet that    will  meet  or  exceed    standard   in-house   quality    tablet    specifications.
A  formulator  should    be  involved  in  the   establishment   of  tablet    specifications and   be  able  to  provide   sound   rationale   for  the   critical    specifications.      Typical  tests    performed   on  tablets are   as  follows:
- Weight variation
- Hardness 
- Friability
- Disintegration   time
- Dissolution 
- Water content
- Potency
- Content  uniformity

Product   quality    is  most  often   addressed    at  the   tablet    development  stage. However,  it  is  also  important   to  monitor the   processing   quality    of  a  formulation   during    development.    

Two  reasons    for   monitoring  processing   quality during     development  are   -
(a)   to  optimize the   process    as  well  as  the   product, and  
(b)   to  establish   in-process    quality    control   tests    for   routine production.

It  is  more  difficult  to  quantify   the   processing   quality    of  a   formulation  than it  is  to  measure  the   product   quality.     Some  measurements  that   could   be performed   on  the   process    include-
-Ejection  force  
-Take-off   force
-Flow  of  lubricated    mixture
-Press    speed    ( maximum)
-Frequency   of  weight  control    adjustments 
-Sensitivity   of  formula to  different   presses Tooling wear
-Effect   of  consolidation  load   (batch    size) 
-Hopper    angle   for  acceptable  flow
-Hopper   orifice   diameter  for   acceptable  flow
-Compressional  forces
-Environmental   conditions   (temperature,     humidity,   and   dust)

Each  of  the   above  processing   parameters   can   become a  source   of  trouble in  scale-up   or  routine    production.      By  monitoring these    parameters   in development,   it   may  be  possible  to  adjust    the   formula or  process    early enough  to  alleviate  the   source   of  trouble.

The   expected   production   output    (numbers  of  tablets)     per   unit   time  will determine  what speed   tablet    press    will  be  required   for  a  particular   tablet product.      If  the   anticipated   unit  output    for   a tablet    product   is  expected to  be  large,     a  high-speed   press    will  be  required.    

Attempts  should    be  made in  formulation development to  design    a  tablet    formula that   will  perform  well on  a  high-speed   press.       A  formula to  run   on  a  high-speed   press    should have  excellent   flow  to  maintain uniform die  fill  during    compressing. It should  have   good  bonding  characteristics    so  that   it  can   compress  with  a minimal dwell  time.

Developing prototype tablet formula

B.   Experimental     Approach    to  Developing    a  Prototype Tablet    Formula

After   conducting   an  excipient  compatibility  study,     a  formulator  may  still have   a  wide  choice of  excipients   available  to  use   in  the   final   tablet    formula. The   formulator  must   select   a  few  excipients   from  a list   of  chemically compatible   excipients.      The   formulator  may  later   eliminate many   drug-compatible excipients   by   selecting  only   those   excipients   known to  provide   a  much   needed  function  in  the   tablet    formula as  dictated   by   medical,  marketing,   economic, or  process/product     quality    concerns.      

The  objective  in   screening   excipients for   a  prototype   tablet    formula is  to  choose a  combination of  excipients   that most  completely  achieves  desirable   tableting   characteristics. Tablets    made at  this   stage   of  experimentation   can   be  made  on  a  Carver/pulveriser,     single-punch or  rotary    press    depending   on  the   amount of  drug    available.     Obviously, no  evaluation  of  the   flow  properties   of  a  mixture  can   be  made  on  a  Carver or   single-punch    press.

The   following is  a  list   of  several    experimental   tech• niques    that   may  be  used   to  assist    the   formulator  to  develop  a  prototype formula-
-Analysis  of  variance   (ANOVA)
-Statistical   screening   designs    (first-order     designs)
-Plackett  Burman
-Extreme  vertices 

The ANOVA approach involves making statistical comparisons of different tablet formulas. Each formula represents a different combination of excipients. The selection of a prototype formula is done by running an ANOVA on the results of all the tests performed;' The formula that is significantly better than the others tested becomes the prototype formula.

Statistical   Screening   Designs  ( First-Order     Designs)

Plackett  Burman  Designs

A  statistical   screening   involves  setting    lower   and   upper    limits   on  the levels   of  each   excipient   considered   for  use   in  a  tablet    formula.    Usually no  more  than    10 excipients   are   being   considered   for  use   in  the   tablet    at this   point.      An  experimental   design   is  chosen    that   will  enable    a  statistical test    for   the   effect   of  each   excipient  on  each   process/product     quality

Optimizing prototype formula

  • The term Optimize is “to make perfect”.
  • It is defined as follows: choosing the best element from some set of  available alternatives.
  • An art, process or methodology of making something (a design, system, or decision) as perfect, as functional, as effective as possible. 


  • Reduce the cost
  • Save the time
  • Safety and reduce
  • Reproducibility
  • Innovation and Efficacy 


  • Yield the 'best solution' within the domain of study. 
  • Require fewer experiments to achieve an optimum formulation. 
  • Can trace and rectify 'problem' in a remarkably easier manner. 

Optimizing prototype formula

C.     Experimental    Approach   to  Optimizing   a  Prototype Tablet     Formula

A  tablet     formulation   optimization   study     should    be   performed    using    an   appropriately    statistically    designed    experiment.       Numerous   experimental    design texts     [ 11, 12]  are available   that    can   assist     a  formulator   in   selecting   the   appropriate    experimental    design. The   extreme   vertices    design    is   not   recommended  in   most   tablet    optimization   studies    unless    tablet     weight    is  to  be held    constant.      

It   can   be  beneficial   to  have   a  statistician     experienced    in experimental    designs     select    an   appropriate     design     based    on  the   established excipients    and   excipient   ranges.        All  excipients    should    be   varied    in  the optimization   study    to  truly    optimize  the   formulation.  
 Excipients    levels    are usually     the   only   factors     or   variables    in   a  formulation   optimization   study. To  reduce     the   number   of  factors     in   a  study,      a  ratio   of  two   excipients    can be   used.       However,   the   total    quantity    of  those    two   excipients    must   be   fixed in  the    formula.
When using    excipient    ratios    as   factors,      include     a  factor    for tablet     weight.Tablet    weight    can   then    be   varied     as   a  factor.        If   a  formulator    suspects    an  interaction    between   an   excipient    and   a  particular     process variable,    the   process     variable   should    be  considered    for   inclusion   in  the formulation   optimization   study.        For   example,   in   a  sustained    release     direct  compression    tablet,     compression    force    may  impact    on  the   release     rate    of  the drug    from   the   tablet.        In   this    example,   compression    force    should    be  included    as   a  factor    in   a  formulation   optimization   study.        Usually,    all  other process     variables    are   maintained   constant.

Process   variables    that    cannot be   held    constant   but   are   not  expected   to  impact    on  the  tablet     characteristics    should    be   "blocked"   appropriately     in   the   design.        For   instance,  different     lots   of  raw   materials   or   bulk    drug    may  be   used    in   an  optimization study.        The   different    lots   should    be  treated     as   blocks    in   the   experimental design.        This    will  allow for   a  statistical    test    for   block    (lot)    effect    at  the data    analysis   stage    of  the  experiment.       In  this    example,   blocks    serve    as a  flag   to   signal    the   formulator   that    the   quality    of  the   raw   materials   is  not well  controlled.       Since   the   use   of  blocks    do  not  "cost"    the   formulator   any additional   trials,      blocks    should    be   used    wherever   possible.   

Statisticians experienced    in   experimental    design    frequently     state    that    you   cannot    lose by   blocking! It  is  important   that    all  trails     are   performed   in   a  randomized   manner. After    all  the   tablets     have   been    manufactured,     data   analysis   begins.        A standard    quadratic    model is   most   often    used    to   fit   second-order     experimental design     data.     

Commercially  available   software   (XS TAT,    STAT GRAPHICS, PCSAS,  ECHIP)  may  be   used    to   generate    the   coefficients    and   statistical tests     on  the   raw   data    collected.      This    software   will  also   provide   a  statistical   analysis   of  the   regression     models   produced.       The   analysis   of  the   regression   model provides   the   scientist    information   on  how   well  the   model explainer the    data   variation.      If  a  particular    regression    model does   not   satisfactorily explain     the   data   variation,    transformations     of  the   raw   data   can   be  tried    to improve   the   fit   of  the   model.    For   a  regression    model to   be   acceptable,    the R 2   >  0. 75 the   lack   of  fit   should    not   be   significant   ,   and   the   residuals    should have   no  more than    a  few  outliers. 

Once  acceptable   models have   been   established    for   each   tablet    characteristic,      the   scientist    should    examine the   models to  determine  which  main effects,      interactions,      or   quadratic    terms    are   significant.      The   formulator   should    then    generate    response    surface     plots    of significant   interactions    as   a  function   of  the   tablet     characteristic.        Response surface     plots   of  significant   main effects     and   quadratic    terms    will  also   help the   formulator   to  understand     the   critical     relationships     between   tablet    characteristics    and   the   formulation   factors.

Optimization   of  the   final   formulation   can   be   performed   using    commercially  available   software   (X STAT,   ECHIP,  and   PCSAS).     Optimization  invariably   requires    that    constraints     be  placed    on  some or   all  of  the   critical    response    parameters.      

 Constraints     may  also   be  placed    on  some or   all  of  the factors     as   well.   One   critical    tablet    characteristic     must  be   selected   to   optimize ( minimize or   maximize) while the   other    tablet    characteristics      and formulation   factors     are   left   constrained    or   unconstrained.        For   example. tablet    friability    could   be   constrained    below  0. 3%  while dissolution   rate   is maximized.   The   mathematical  algorithm  used    in   specific   optimization   routines    (software)    varies.        Optimization   algorithms   used    in   software   routines are   usually     based    on  a  simple method or   a  grid    search     method.     

The   final formula  determined   to   be  optimal should    be   experimentally    verified   by   manu facture     and   testing.        Model predicted    values    for   tablet    characteristics should    "agree"     with   actual    experimental    data   collected   on  the   optimal  formula.

D.     Establishment    of  Excipient   and   Preliminary    Process   Ranges

In  light    of  the   present     interest      in   validating   the   product    as   well  as   the process    of  manufacture,    it  is  to   the   formulator's    advantage    to  establish excipient   and   process     variable   ranges.        Having    excipient   and   process     ranges also  allows production   to   make appropriate    excipient   or   process     changes   with out   prior    notification   of  the   regulatory    agencies.
If  it   can   be   demonstrated    that    the   excipient   ranges     used    for   conducting the   optimization   study    produced    acceptable   tablets     (i.e.,      all  tablets     produced were  acceptable,   then    the   excipient   ranges     used   in   the   study     should    be used   as  final   product    ranges.        However,   if  the   excipient   ranges    used    in the   optimization   study    were   not   always    acceptable,    the   ranges     should    be narrowed   to   acceptable   limits.       This   can   be   done   by   performing    constrained optimization of  the   critical     response    variables    using    registration     specifica tions   on  the   response    variables    as   the   constraining    limits.

E. Bioavailability studies of tablet formulation

In   vivo test    procedures     appropriate     for   tablets     and   other    solid   dosage  forms  are also   the   subject     of  Chapter    6  in   Volume II  of  this    series.        In some cases   in   vivo testing     of  tablet     formulations   involves   studies     in   animals prior    to  studies     in humans:     in   other    cases    the   tablet     formulations   are studied    directly    in  humans.

When in   vivo studies     in   humans   are   undertaken,     it   may  be   desirable or  even   essential   to   conduct   such    studies     with  more than    one formulation. This   is       particularly    true    if   a  goal   of  product    design    is  product   optimization, and   a  primary   objective   is   to   maximize bioavailability   or   response    versus time profile.  

 A  bioavailability    study    should    eventually    be   run    comparing the   optimized   formulation, a  formulation   (within    the   excipient    ranges)      predicted    to  have   the   slowest    dissolution,  and   a  formulation   (within    the   excipient   ranges)      predicted    to  have   the   fastest dissolution

The   bioavailability study   results     can   be   used    to   establish    a  correlation    between   the   in   vitro dissolution test    and   the   in   vivo   bioavailability    parameters.       If  the   three formulations(optimal,   slow,    and   fast-dissolving)      turn    out   to   be   bioequivalent, the   excipient   ranges     are   valid    from the   in   vivo   performance    viewpoint. If  the   three     formulations   are   not   bioequivalent,     then    the   excipient    ranges should    be   tightened    using    the   in   vitro/in      vivo   correlation.       The   specifications    for   the   dissolution   of  the   tablet     should    be   set   based    on  this    correlation.

Bioavailability Considerations 

Before    drugs    can   effectively    pass    through    the   gastrointestinal     wall they must be  in   solution.     Drugs    which   are   only   sparingly    soluble    in   the   gastro intestinal   contents   at  or   above   the   absorption    site   can   have,     as  the   controlling    process     affecting   their    absorption,     the   rate    of  drug    solution   in these    fluids.       In  this   type    of  system,   the    drug    goes   into   solution   at   a  slow rate  ;   absorption   occurs     almost immediately and   is   not,    therefore,     the   rate limiting step.       In  one   study,     Nelson  [ 17]  correlated    the   blood level   concentration    of  various    theophylline    salts    with their    dissolution    rates.

As  noted   earlier    in  this    chapter     and   throughout    this    volume,  drugs which exert    a  systemic   effect    must  dissolve  as  a  prerequisite     to  effective drug    absorption

The   various     processes    of  tablet    making,   including    the aggregation    of  drug    into    granular    particles,     the   use   of  binders,     and   the compaction  of  the   system    into   a  dense    compact,   are   all  factors     which mitigate   against     a  rapid    drug    dissolution    and   absorption    in   the    gastrointestinal tract. 

In   considering    in   a  general     manner    the   availability    of  drugs     from various     classes    of  dosage    forms,     drugs     administered    in   solution   will  usually produce   the   most available  drug    product-assuming        the   drug    does   not   precipitate    in  the    stomach  or  is   not   deactivated    there.

The   second    most available  form of  a  therapeutic     agent    would be   drug dispersed    in   a  fine   suspension,    followed by   micronized   drug    in   capsule form,    followed by   uncoated   tablets,      with   coated    tablets     being    the   least    bioavailable   drug    product   in   general.      In   formulating   and   designing    drug products    as   well as  in   considering    methods   of  manufacture,     the   fact   that the   tablet    dosage    form is  one   of  the   least    bio available   forms    ( all  other    factors    being    equal)    should    be   kept    in   mind.

Many factors     can   affect    drug    dissolution    rates    from tablets,      hence possibly   drug    bioavailability-including         the   crystal     size   of  the   drug;     tablet disintegration     mechanisms  and   rates;     the   method    of   granulation;     type    and amount    of  granulating     agent    employed;   type,     amount,   and   method    of  incorporation    of  disintegrates     and   lubricants;     and   other    formulation   and   processing   factors.

Post a Comment

Previous Post Next Post